O "X" é uma letra multifuncional. Além de compor vocábulos, ela designa, na álgebra, a incógnita; na geometria, o eixo horizontal do plano cartesiano; na aritmética, o símbolo de multiplicação... Na biologia, nomeia um dos cromossomos sexuais, o X.

Ele tem um parceiro: o cromossomo Y (outra letra versátil). Ambos descendem de um par de autossomos e, há cerca de 200 milhões de anos, compartilhavam cópias dos mesmos genes, os alelos. O atual X preservou a maior parte do acervo genético ancestral: cerca de 1.000 genes codificadores de proteínas. O outro sofreu um processo de intensa degradação. Restaram nele menos de 100 genes; destes, apenas 17 ainda são partilhados com o X.

Essa divergência os conduziu a papéis distintos na determinação do sexo. Em embriões XY, a presença do gene SRY no cromossomo Y induz uma gônada indiferenciada a formar testículos. Na ausência desse gene nos embriões XX, a gônada se desenvolve em ovários, sob o comando de fatores genéticos do cromossomo X e dos autossomos. A partir daí, ocorrem os demais processos que moldam a anatomia e os hormônios de cada sexo.

O sistema XY, entretanto, trouxe um desafio: as mulheres, portadoras de dois alelos de cada gene do X, poderiam produzir mais proteínas do que os homens, dotados de apenas um. O gene XIST corrige esse desequilíbrio ao produzir longas cadeias de RNA no período embrionário entre oito e 200 células. Tais cadeias “encapam” o cromossomo X onde são produzidas, bloqueando a expressão de seus genes.

No entanto, até 30% dos genes do cromossomo revestido escapam do silenciamento e se expressam também no cromossomo inativo, mantendo o desequilíbrio. Esses "genes de escape" estão entre as causas do viés sexual na suscetibilidade, gravidade e prevalência de diversas doenças, tais como distúrbios autoimunes, cardiovasculares e metabólicos, além de câncer, demência e autismo. Tomemos como exemplo as doenças autoimunes e o câncer.

O escape do gene TLR7, cuja proteína é capaz de identificar RNA viral e acionar a resposta inflamatória, proporciona às mulheres resposta imune mais intensa e combate mais eficiente às infecções virais. Isso nos torna mais resistentes a viroses, mas também mais suscetíveis a doenças autoimunes, pois a hiperatividade imunológica pode levar à produção de anticorpos direcionados a tecidos saudáveis do próprio corpo. O risco de doenças autoimunes, tais como o lúpus eritematoso e a artrite reumatoide, é maior em mulheres devido à alta concentração de genes do cromossomo X que participam do sistema imunológico (cerca de 50) e à propensão de muitos deles de escaparem do silenciamento.

Temos também, no cromossomo X, alguns genes supressores de tumor, como ATRX, KDM5C e KDM6A. O escape deles ajuda a explicar a menor incidência de câncer em mulheres: enquanto nos homens uma única mutação pode inativá-los, nas mulheres, são necessárias mutações em ambas as cópias para suprimir sua ação protetora.

Além da inativação do cromossomo X, outros fatores genéticos e ambientais explicam o viés sexual de determinadas doenças. Identificar esse conjunto de fatores é essencial para avaliar riscos e desenvolver novos fármacos e terapias para doenças genéticas.